A gota é um distúrbio causado pela precipitação de cristais de urato monossódico dentro e ao redor das articulações, na maioria das vezes causando artrite aguda ou crônica recorrente. A crise inicial de gota costuma ser monoarticular e, com frequência, compromete a 1ª articulação metatarsofalangeana. Os sintomas da gota são dor aguda, dor à palpação, calor, rubor e edema. Hiperuricemia (urato sérico > 6,8 mg/dL [> 0,4 mmol/L]) está quase sempre presente. O diagnóstico definitivo requer identificação de cristais no líquido sinovial. O tratamento das crises agudas é feito com fármacos anti-inflamatórios. Os surtos agudos podem ser tratados com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), colchicina, glicocorticoides e/ou, ocasionalmente, inibidores da IL-1 (p. ex., anacinra). O controle de longo prazo para prevenir crises recorrentes envolve redução persistente do nível de urato sérico abaixo do seu nível de saturação (< 6,8 mg/dL [< 0,4 mmol/L]) com alopurinol, febuxostate ou fármacos uricosúricos como probenecida.
A gota é mais comum em homens do que em mulheres. Normalmente, a gota se desenvolve na meia-idade em homens e após a menopausa em mulheres (o estrogênio exerce um efeito parcialmente protetor). A gota é rara em pessoas mais jovens, mas frequentemente é mais grave naqueles que desenvolvem a doença antes dos 30 anos. Há um forte componente hereditário no desenvolvimento de hiperuricemia e gota. Pacientes com síndrome metabólica também têm maior risco de gota.
Fisiopatologia da gota
Quanto maior o grau e a duração da hiperuricemia, maior a probabilidade de que a gota se desenvolva (1). Os níveis de urato podem estar elevados por
Excreção renal diminuída (mais comum) ou gastrointestinal (2)
Produção aumentada (raro)
A maior ingestão de purinas (geralmente associada à redução da excreção) constitui, na maioria dos casos, apenas um fator contributivo secundário.
Não se sabe por que somente algumas pessoas com elevado nível de ácido úrico desenvolvem gota.
A excreção renal diminuída é, de longe, a causa mais comum de hiperuricemia (2). Pode ter caráter hereditário (p. ex., decorrente de variações na eficiência do transportador de ácido úrico) e também manifesta-se em pacientes em uso de tiazídicos ou diuréticos de alça, bem como em doenças que reduzem a taxa de filtração glomerular (TFG). O etanol aumenta o catabolismo hepático de purina e a formação de ácido láctico, o que bloqueia a secreção de urato pelos túbulos renais; o etanol também estimula a síntese hepática de ácido úrico (3).
O aumento da produção de urato pode ser causado pelo aumento da nucleoproteína em condições hematológicas (p. ex., linfomas, leucemia, anemia hemolítica) e em condições com taxas elevadas de proliferação e morte celular (p. ex., psoríase, terapia citotóxica do câncer, síndrome de lise tumoral [4], terapia de radiação). O aumento da produção do ácido úrico também pode ocorrer como anomalia hereditária primária e na obesidade, uma vez que a produção de urato se correlaciona com a superfície corporal (5). Na maioria dos casos, a causa da produção excessiva de urato é desconhecida, mas raramente pode ser atribuível a anormalidades enzimáticas; a deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (a deficiência completa é a síndrome de Lesch-Nyhan) é uma possível causa rara, bem como a hiperatividade da fosforribosilpirofosfato sintetase (6).
O aumento de consumo de alimentos ricos em purina (p. ex., frutos do mar, carne vermelha, fígado, rins, anchovas, aspargos, consomé, arenque, molhos e caldos de carne, champignon, mexilhão, sardinha, miúdos) pode contribuir para a hiperuricemia (7). Cerveja, incluindo cerveja sem álcool, é particularmente rica em guanosina, um nucleosídeo da purina (8). Mas uma dieta com restrição de purina reduz o urato plasmático somente em cerca de 1 mg/dL (0,1 mmol/L) e, portanto, raramente é suficiente para pacientes com gota. O xarope de milho rico em frutose também estimula a síntese hepática de urato. Embora a dieta contribua de forma limitada para o nível sérico de urato na maioria dos pacientes, o consumo excessivo de frutose pode modificar o microambiente inflamatório e aumentar a probabilidade de o sistema imunológico reagir aos depósitos de ácido úrico, desencadeando uma crise de gota.
O urato se precipita como cristais de urato monossódico (MSU) em forma de agulhas, os quais são depositados extracelularmente nos tecidos avasculares (p. ex., cartilagens) ou em tecidos relativamente vascularizados (p. ex., tendões, bainhas tendinosas, ligamentos e paredes de bursas) e na pele ao redor de tecidos e articulações distais mais frias (p. ex., orelhas, coxins dos quirodáctilos). Na hiperuricemia grave e de longa evolução, os cristais da amostra de urina de jato médio (AUJM) podem ser depositados em articulações centrais maiores e no parênquima de órgãos como os rins. No pH ácido da urina, o urato se precipita prontamente como pequenas placas ou cristais de ácido úrico em forma de diamantes que podem se agregar para formar pedras ou cálculos, o que pode causar obstrução da saída da urina. Os tofos são agregados de cristais da AUJM que, geralmente, se desenvolvem na articulação e no tecido cutâneo. Em geral, estão encarcerados em uma matriz fibrosa granulomatosa o que impede-os de causar inflamação aguda.
A artrite gotosa aguda pode ser desencadeada por trauma, estresse clínico (p. ex., infecção), cirurgia, uso de diuréticos tiazídicos ou fármacos com efeitos hipouricêmicos (p. ex., alopurinol, febuxostate, probenecida, nitroglicerina) ou excessos de alimentos ricos em purina ou álcool (9). Em geral, as crises são precipitadas por um aumento súbito ou, mais comumente, por uma diminuição súbita nos níveis plasmáticos de urato (10). Não se sabe por que os ataques agudos acontecem após essas condições precipitadoras. Os tofos dentro e ao redor das articulações podem limitar a movimentação e causar deformidades, produzindo artrite gotosa tofácea crônica. A gota aumenta o risco de osteoartrite secundária (11).
Referências sobre fisiopatologia
1. Choi HK, Mount DB, Reginato AM; American College of Physicians; American Physiological Society. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med. 2005;143(7):499-516. doi:10.7326/0003-4819-143-7-200510040-00009
2. Perez-Ruiz F, Calabozo M, Erauskin GG, Ruibal A, Herrero-Beites AM. Renal underexcretion of uric acid is present in patients with apparent high urinary uric acid output. Arthritis Rheum. 2002;47(6):610-613. doi:10.1002/art.10792
3. Yamamoto T, Moriwaki Y, Takahashi S. Effect of ethanol on metabolism of purine bases (hypoxanthine, xanthine, and uric acid). Clin Chim Acta. 2005;356(1-2):35-57. doi:10.1016/j.cccn.2005.01.024
4. Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome [correção publicada em N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1094.]. N Engl J Med. 2011;364(19):1844-1854. doi:10.1056/NEJMra0904569
5. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med. 2007;120(5):442-447. doi:10.1016/j.amjmed.2006.06.040
6. Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:48. Publicado em 2007 Dez 8. doi:10.1186/1750-1172-2-48
7. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med. 2004;350(11):1093-1103. doi:10.1056/NEJMoa035700
8. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet. 2004;363(9417):1277-1281. doi:10.1016/S0140-6736(04)16000-5
9. Helget LN, Mikuls TR. Environmental Triggers of Hyperuricemia and Gout. Rheum Dis Clin North Am. 2022;48(4):891-906. doi:10.1016/j.rdc.2022.06.009
10. Urano W, Yamanaka H, Tsutani H, et al. The inflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis. J Rheumatol. 2002;29(9):1950-1953.
11. Yokose C, Chen M, Berhanu A, Pillinger MH, Krasnokutsky S. Gout and Osteoarthritis: Associations, Pathophysiology, and Therapeutic Implications. Curr Rheumatol Rep. 2016;18(10):65. doi:10.1007/s11926-016-0613-9
Sinais e sintomas da gota
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A artrite gotosa aguda geralmente começa com uma crise súbita de dor (em geral noturna). A articulação metatarsofalangeana do hálux é mais frequentemente afetada (chamada podagra), mas o peito do pé, tornozelo, joelho, punho e cotovelo também são lugares comuns. As articulações de quadril, ombro, sacroilíaca, esternoclavicular ou coluna cervical raramente são envolvidas. A dor torna-se progressivamente mais forte em poucas horas, sendo, geralmente, excruciante. Edema, calor, rubor e sensibilidade excessiva podem sugerir infecção. A pele próxima torna-se tensa, quente, brilhante, avermelhada ou cianótica. Também pode ocorrer febre, taquicardia, calafrios e mal-estar.
Curso
Os primeiros surtos geralmente afetam apenas uma única articulação e normalmente desaparecem espontaneamente em 7 a 10 dias (1). As crises posteriores podem afetar várias articulações de maneira simultânea ou sequencial e persistir por até 3 semanas se não forem tratadas. As crises subsequentes se desenvolvem após pequenos intervalos livres de sintomas. Com o tempo, várias crises podem ocorrer a cada ano. Se a terapia de redução de urato não for iniciada, os pacientes podem desenvolver artrite deformadora crônica por gota tofácea decorrente da deposição contínua de urato.
Tofos
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Tofos palpáveis se desenvolvem em pacientes com gota e raramente podem ocorrer em pacientes que nunca tiveram artrite gotosa aguda. Em geral, são nódulos ou pápulas amarelos ou brancos, únicos ou múltiplos. Eles podem se desenvolver em vários locais, comumente em mãos, dedos, pés e ao redor do olécrano ou tendão do calcâneo. Os tofos também podem se desenvolver nos rins e outros órgãos, bem como sob a pele das orelhas. Os pacientes com nódulos artríticos de Heberden frequentemente desenvolvem tofos nos nódulos. Essa manifestação ocorre com mais frequência em mulheres idosas em uso de diuréticos, que podem manifestar inflamação extensa e serem erroneamente diagnosticadas como tendo osteoartrite inflamatória. Normalmente indolores, os tofos, especialmente nas bolsas do olécrano, podem tornar-se gravemente inflamados e dolorosos, frequentemente depois de lesão leve ou não aparente. Os tofos podem irromper pela pele, secretando massas farináceas de cristais de urato. Tratos sinusais podem se tornar infectados. Com o tempo, os tofos no interior e em torno das articulações podem causar deformidades e osteoartrite secundária.
Complicações da gota
Gota pode causar dor, deformidade e limitação da amplitude articular. A inflamação pode ser aguda em algumas articulações enquanto regride em outras. Os pacientes com gota podem desenvolver urolitíase com cálculos de ácido úrico ou oxalato de cálcio.
As complicações da gota são a obstrução e a infecção renal, com doença tubulointersticial secundária. Se não for tratada, a disfunção renal progressiva, mais frequentemente relacionada com hipertensão coexistente ou, mais raramente, com alguma outra causa de nefropatia, pode incapacitar a excreção de urato, acelerando a deposição de cristais nos tecidos.
Há maior incidência de infarto do miocárdio após episódios agudos (2). Doença cardiovascular, apneia obstrutiva do sono, doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (DHEADM) e componentes da síndrome metabólica são comuns em pacientes com gota.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Neogi T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med. 2011;364(5):443-452. doi:10.1056/NEJMcp1001124
2. Cipolletta E, Tata LJ, Nakafero G, Avery AJ, Mamas MA, Abhishek A. Association Between Gout Flare and Subsequent Cardiovascular Events Among Patients With Gout. JAMA. 2022;328(5):440-450. doi:10.1001/jama.2022.11390
Diagnóstico da gota
História e exame físico
Análise do líquido sinovial
Deve-se suspeitar do diagnóstico de gota em pacientes com artrite monoarticular ou artrite oligoarticular, particularmente em idosos ou naqueles com outros fatores de risco. Podagra e inflamação recorrente no peito do pé são particularmente sugestivas. Crises anteriores que começaram de forma explosiva e desapareceram espontaneamente em 7 a 10 dias também são características. Sintomas similares podem ser resultantes de:
A artrite aguda por pirofosfato de cálcio (doença de deposição de cristais de pirofosfato de cálcio di-hidratado, PFCD) (mas a DDPC geralmente atinge grandes articulações, não está associada a tofos e sua evolução clínica geralmente é geralmente mais leve, mas prolongada)
Febre reumática aguda com envolvimento articular e artrite idiopática juvenil (mas esses distúrbios ocorrem principalmente em pessoas jovens, que raramente têm gota, e o primeiro é frequentemente migratório com derrames articulares mínimos)
Artrite reumatoide (AR) (no entanto, a AR tende a ser simétrica e persistente, com as articulações mais afetadas durante uma crise, crises persistentes por períodos mais longos de tempo e crises em todas as articulações diminuindo simultaneamente; ao passo que, na gota, a inflamação costuma queimar em algumas articulações enquanto diminui em outras)
Fraturas agudas em pacientes incapazes de fornecer história da lesão (especialmente fraturas por estresse metatarsal)
Artrite infecciosa aguda ou artrite infecciosa crônica (a diferenciação pode exigir análise do líquido sinovial)
Reumatismo palindrômico
Periartrite calcificada aguda causada por fosfato de cálcio básico
O reumatismo palindrômico é caracterizado por crises de inflamação aguda e recorrente em uma ou ocasionalmente várias articulações ou bainhas tendíneas, ou próxima a elas, com resolução espontânea; a dor pode ser tão intensa quanto na gota. Os surtos costumam cessar de maneira espontânea e completa, mas podem estender-se por dias ou semanas. Esses surtos podem anunciar o início da AR, e a presença de fator reumatoide e anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP) podem ajudar na diferenciação; eles são positivos em cerca de 50% dos pacientes (1).
Imagem cedida por cortesia de N. Lawrence Edwards, MD.
Images courtesy of Brian F. Mandell, MD.
Análise do líquido sinovial
Os pacientes com suspeita de artrite gotosa aguda devem ser submetidos a análise da artrocentese e do líquido sinovial na apresentação inicial (2). Recidiva típica em um paciente com gota previamente documentada não exige artrocentese, mas deve ser realizada se há alguma dúvida sobre o diagnóstico ou se os fatores de risco do paciente ou quaisquer características clínicas sugerem artrite infecciosa (3, 4). Em algumas situações, como quando não é possível obter líquido articular, pode-se razoavelmente presumir o diagnóstico de gota com base na história e características clínicas do paciente ou nos resultados dos exames de imagem; entretanto, deve-se tentar ao máximo documentar a presença de cristais da AUJM no líquido sinovial de uma articulação afetada.
By permission of the publisher. From Myers S: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
A análise do líquido sinovial pode confirmar o diagnóstico pela identificação de cristais de urato negativamente birrefringentes e em forma de agulha que estejam livres no líquido ou envolvidos pelos fagócitos. Durante as crises, o líquido sinovial tem características inflamatórias (ver tabela Exame microscópico dos cristais nas articulações), geralmente 2.000 a 100.000 leucócitos/mcL, com >80% de leucócitos polimorfonucleares (5). Tais achados se sobrepõem consideravelmente à artrite infecciosa, a qual pode ser excluída pela coloração de Gram (que não é sensível) e cultura (4).
Exame microscópico dos cristais nas articulações
Tipo de cristal | Birrefringência | Elongação* | Forma | Comprimento (micrômetro) |
|---|---|---|---|---|
Urato monossódico | Forte | Negativo | Em forma de agulha ou de bastonete | 2–15 |
Fraco ou não birrefringente | Positivo | Em forma de losango ou de bastonete | 2–15 | |
Oxalato de cálcio (raro)† | Fraca ou forte | Positiva ou indeterminada | Bipiramidal | 5–30 |
Não birrefringente com luz polarizada | — | Aglomerados brilhantes, em forma de moeda ou levemente irregulares (em geral, pequenos demais para delinear) | 3–65 (agregados) | |
* Determina-se a elongação pela inserção de uma placa vermelha adicional ou compensador entre as duas placas polarizadoras no microscópio e alinhando um cristal com uma seta orientadora que indica o eixo da vibração lenta. Cristais que têm elongação negativa são amarelos e paralelos ao eixo de baixa vibração marcado no compensador; a elongação positiva aparece azul na mesma direção. Na prática clínica, estes também foram chamados birrefringência negativa ou positiva. | ||||
†Ocorrem principalmente em pacientes com insuficiência renal. | ||||
Nível de urato sérico
Níveis séricos elevados de urato corroboram o diagnóstico de gota, mas não é específico nem sensível; pelo menos 30% dos pacientes têm níveis séricos normais de urato durante uma crise aguda, em parte devido às propriedades uricosúricas da citocina pró-inflamatória interleucina-6 (IL-6) ou porque uma diminuição súbita do urato sérico precipitou a crise (6). Entretanto, o nível sérico de referência de urato entre as crises reflete o tamanho da cascata de urato extracelular. O nível deve ser medido em 2 ou 3 ocasiões em pacientes com gota recentemente diagnosticada com nível de referência estabelecido. Os níveis séricos de urato podem estar baixos imediatamente após o início do tratamento, mas as crises podem continuar ocorrendo enquanto os depósitos teciduais permanecerem. A dissolução dos depósitos de urato pode levar muitos meses depois do início do tratamento.
Diagnóstico de artrite gotosa crônica
Em geral, os achados do líquido sinovial nos derrames crônicos das articulações afetadas são diagnósticos. Radiografias da articulação afetada são desnecessárias se o diagnóstico de gota aguda tiver sido estabelecido pela análise do líquido sinovial e raramente mostram erosões no momento dos primeiros surtos.
Deve-se considerar artrite gotosa crônica em pacientes com doença articular persistente inexplicada ou tofos subcutâneos ou ósseos. Radiografias da 1ª articulação metatarsofalângica ou de outra articulação afetada podem ser úteis. Elas podem mostrar lesões perfuradas do osso subcondral com margens ósseas aumentadas, mais comumente na 1ª articulação metatarsofalângica; elas devem ter ≥ 5 mm de diâmetro para se tornarem visíveis à radiografia. O espaço articular costuma estar preservado até muito tarde no curso da doença.
A ultrassonografia diagnóstica é cada vez mais utilizada para detectar o sinal de duplo contorno típico sugerindo deposição de cristais de urato, porém, a sensibilidade depende da experiência do médico que faz o exame e a diferenciação dos depósitos de cristais de pirofosfato de cálcio pode ser mais difícil de ser feita de maneira conclusiva. A deposição de urato sobre a cartilagem articular (sinal do duplo contorno) e os tofos clinicamente inaparentes são as alterações características. Esses achados podem estar evidentes mesmo antes da primeira crise de gota. TC de dupla energia (TCDE) também pode revelar depósitos de ácido úrico e podem ser úteis se o diagnóstico é duvidoso com base na avaliação e testes clínicos padrão (7), particularmente se não for possível realizar aspiração e análise do líquido sinovial. Nenhuma modalidade de imagem é completamente precisa, particularmente ao avaliar uma primeira crise.
Referências sobre diagnóstico
1. Salvador G, Gomez A, Vinas O, et al. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide and antikeratin antibodies in palindromic rheumatism. An abortive form of rheumatoid arthritis?. Rheumatology (Oxford). 2003;42(8):972-975. doi:10.1093/rheumatology/keg268
2. Qaseem A, McLean RM, Starkey M, et al. Diagnosis of Acute Gout: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017;166(1):52-57. doi:10.7326/M16-0569
3. Horowitz DL, Katzap E, Horowitz S, Barilla-LaBarca ML. Approach to septic arthritis. Am Fam Physician. 2011;84(6):653-660.
4. Becker JA, Daily JP, Pohlgeers KM. Acute Monoarthritis: Diagnosis in Adults. Am Fam Physician. 2016;94(10):810-816.
5. Dore RK. The gout diagnosis. Cleve Clin J Med. 2008;75 Suppl 5:S17-S21. doi:10.3949/ccjm.75.suppl_5.s17
6. Zhang J, Sun W, Gao F, et al. Changes of serum uric acid level during acute gout flare and related factors.Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1077059. Publicado em 2023 Fev 21. doi:10.3389/fendo.2023.1077059
7. Singh JA, Budzik JF, Becce F, Pascart T. Dual-energy computed tomography vs ultrasound, alone or combined, for the diagnosis of gout: a prospective study of accuracy. Rheumatology (Oxford). 2021;60(10):4861-4867. doi:10.1093/rheumatology/keaa923
Tratamento da gota
Interrupção de um surto agudo com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), colchicina, glicocorticoides ou um inibidor da interleucina-1 (IL-1)
Prevenção de deposição adicional de cristais de urato monossódico, redução da incidência das crises e resolução dos tofos existentes, diminuindo os níveis de urato (reduzindo a produção de urato com alopurinol ou febuxostate, dissolvendo os depósitos com terapia de substituição de uricase ou aumentando a excreção de urato com probenecida)
Prevenção de crises agudas recorrentes com uso diário de colchicina ou AINE
Tratamento da hipertensão, hiperlipidemia e obesidade coexistentes e evitar purinas dietéticas em excesso
Tratamento das crises agudas
A abordagem do tratamento de uma crise aguda de gota consiste no início rápido da terapia anti-inflamatória para aliviar a dor e restaurar a função, sendo as opções de primeira linha a colchicina, os AINEs e os glicocorticoides (1, 2). A escolha desses agentes é individualizada, principalmente com base nas comorbidades e contraindicações. Inibidores da interleucina-1 (IL-1) (p. ex., anakinra) podem ser utilizados para pacientes que não toleram ou têm contraindicações às terapias de primeira linha, ou as terapias de primeira linha são ineficazes.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são eficazes para tratar crises agudas e costumam ser bem tolerados. Entretanto, eles ainda podem causar efeitos adversos, incluindo distúrbios gastrointestinais ou sangramento, hipercalcemia, aumento da creatinina e retenção líquida. Idosos e pacientes desidratados apresentam risco maior, especialmente se houver história de doença renal. Virtualmente, qualquer AINE utilizado em doses anti-inflamatórias (altas) é eficaz e provavelmente exerce um efeito analgésico depois de algumas horas. O tratamento deve ser continuado por vários dias após o fim das dores e sinais de inflamação, para prevenir recidiva.
Colchicina oral, uma terapia tradicional, produz uma resposta considerável em alguns pacientes se introduzida logo após o início dos sintomas; ela é mais eficaz se iniciada depois de 12 a 24 horas de uma crise aguda. Uma dose de 1,2 mg pode ser seguida de 0,6 mg 1 hora mais tarde; a dor articular tende a diminuir após 12 a 24 horas e, às vezes, cessa em 3 a 7 dias, mas normalmente é necessária dosagem contínua para alcançar a resolução, o que pode levar tempo. Se a colchicina for bem tolerada, a dosagem de 0,6 a 1,2 mg uma vez ao dia pode ser mantida até que a crise diminua. Insuficiência renal e interações medicamentosas, especialmente com inibidores da CYP3A4 (como claritromicina, antifúngicos, suco de grapefruit) e algumas estatinas, podem justificar a redução da dose ou a adoção de outros tratamentos. Irritação gastrointestinal e diarreia são efeitos adversos comuns.
Glicocorticoides são utilizados para tratar as crises. A aspiração das articulações afetadas, seguida de injeção intra-articular de glicocorticoide (em pacientes que não têm suspeita de artrite séptica), é muito eficaz, particularmente para sintomas monoarticulares; pode-se utilizar triancinolona acetonida ou acetato de metilprednisolona, com a dose dependendo do tamanho das articulações afetadas. Prednisona oral (cerca de 0,5 mg/kg uma vez ao dia com redução gradual) ou metilprednisolona; glicocorticoides IM ou IV podem ser eficazes, particularmente se várias articulações estiverem envolvidas. Como na terapia com AINEs, deve-se manter os glicocorticoides por alguns dias após a crise desaparecer completamente para evitar recidiva.
Se a monoterapia for ineficaz ou se a dose (p. ex., de AINEs) for limitada pela toxicidade, a colchicina pode ser combinada aos AINEs ou aos glicocorticoides.
Além dos AINEs ou dos glicocorticoides, analgésicos suplementares, repouso, aplicação de gelo e imobilização nas articulações inflamadas podem ser úteis. Se os pacientes estiverem tomando fármacos redutores de urato quando uma crise aguda começar, esses fármacos devem ser mantidos na mesma dose; os ajustes posológicos são adiados até o término da crise. Não há contraindicação ao início da terapia de redução dos níveis séricos de urato durante uma crise aguda se terapia anti-inflamatória apropriada é fornecida.
Se glicocorticoides, colchicina e AINEs forem contraindicados ou ineficazes, pode-se utilizar um inibidor da IL-1, como anacinra (3). Anacinra pode acelerar a resolução de uma crise e encurtar o tempo de internação de um paciente com múltiplas comorbidades que limitam o uso de outros fármacos. Tipicamente, administrar anacinra na dose de 100 mg por via subcutânea uma vez ao dia até a resolução dos sintomas. A anacinra tem a vantagem de não afetar os níveis de glicose ou a função renal, nem causar retenção de líquidos, e pode ser utilizada em pacientes com infecção ativa que está sendo adequadamente tratada. Devido a considerações de custo, a anacinra não é tipicamente utilizada para tratar crises agudas de gota no ambiente ambulatorial.
Prevenção das crises recorrentes
Reduz-se a frequência das crises agudas tomando 0,6 mg de colchicina uma ou duas vezes ao dia (máximo de 1,2 mg por dia dependendo da tolerância e função renal). Dois comprimidos extras de 0,6 mg de colchicina tomados na primeira observação de uma crise aguda abortam os sintomas. Se o paciente estiver tomando doses profiláticas de colchicina e tiver tomado doses mais altas de colchicina para tratar uma crise nas últimas 2 semanas, um AINE ou glicocorticoide deve ser utilizado em vez de se tentar abortar a crise.
Pode ocorrer neuropatia e/ou miopatia (reversíveis) durante a ingestão crônica da colchicina. Essa condição tende a ocorrer em pacientes com insuficiência renal e pacientes que também estão em uso de certas estatinas ou macrolídeos, mas raramente ocorre naqueles que não têm nenhum desses fatores de risco. A colchicina deve ser reduzida ou evitada em pacientes com insuficiência renal ou em uso de inibidores da CYP3A4.
Também pode-se reduzir a frequência das crises com doses baixas diárias de AINEs se a função renal permitir. O uso crônico de glicocorticoides não é a terapia profilática ideal por causa de seus potenciais efeitos adversos.
Diminuição do nível sérico de urato
Colchicina, AINE e glicocorticoides não diminuem o dano articular progressivo causado pelos tofos, pois não diminuem o nível de urato sérico ou dissolvem os depósitos de urato monossódico. Lesões articulares podem ser prevenidas e, se presentes, revertidas com fármacos que reduzem o nível de urato. Os depósitos tofáceos são reabsorvidos reduzindo o urato sérico ou dissolvidos com terapia de reposição de uricase. Manter um nível sérico de urato abaixo do ponto de saturação [o alvo geralmente é < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L)] com o tempo diminuirá a frequência dos surtos artríticos agudos à medida que os depósitos são dissolvidos. Essa diminuição é obtida com
Bloquear a produção de ácido úrico com inibidores da xantina oxidase (XOI) (alopurinol ou febuxostate)
Aumentar a excreção de urato com fármacos uricosúricos (probenecida ou losartan)
Utilizar simultaneamente dois tipos de fármacos na gota tofácea grave ou em pacientes intolerantes a altas doses de um XOI
Aumentar a excreção de urato convertendo urato em alantoína, que é mais solúvel e prontamente excretada, com terapia de reposição de uricase em pacientes como aqueles com gota tofácea grave ou que não responderam a outra terapia de redução de urato
Indica-se a terapia de redução de urato para pacientes com
Depósitos de tofos
Evidências de lesão articular decorrente de gota nos exames de imagem
Surtos frequentes ou incapacitantes (p. ex., ≥ 2 surtos/ano) de artrite gotosa
Urolitíase
Pacientes com crises raras, mas cujo nível de ácido úrico sérico é > 9 mg/dL (> 0,5 mmol/L), ou para quem ter qualquer crise representa uma dificuldade particular
Múltiplas comorbidades (p. ex., úlcera péptica, doença renal crônica) que são contraindicações relativas aos fármacos utilizados para tratar crises agudas recorrentes (AINEs ou glicocorticoides)
A hiperuricemia não costuma ser tratada na ausência de crises de gota ou nefrolitíase com ácido úrico.
O objetivo da terapia de redução de urato é diminuir os níveis séricos de urato. Se não houver tofos, um nível alvo razoável é < 6 mg/dL (0,35 mmol/L), que está abaixo do nível de saturação (> 6,8 mg/dL [> 0,4 mmol/L] sob temperatura corporal e pH normais). Dados irrefutáveis demonstram diminuição da frequência das crises quando os níveis séricos de urato diminuem para < 6 mg/dL com essa estratégia “treat-to-target” (tratar até atingir o objetivo). Dois ensaios clínicos randomizados estabeleceram que significativamente menos pacientes com níveis séricos de urato < 6 mg/dL experimentaram crises de gota do que aqueles com níveis mais altos. Pacientes com níveis séricos de urato dentro do ideal (< 6 mg/dL) que tiveram uma crise apresentaram menos crises de gota do que aqueles que estavam acima desse limiar (4).
Se há tofos palpáveis ou incapacidade acentuada decorrente dos depósitos tofáceos, um objetivo razoável é dissolvê-los mais rapidamente, e isso exige níveis-alvo ainda mais baixos. Quanto mais baixos os níveis séricos de urato, mais rapidamente os tofos desaparecem. Após a dissolução completa presumida dos depósitos, pode-se permitir que os níveis séricos de urato aumentem para um nível < 6 mg/dL.
Os fármacos são extremamente eficazes em baixar o urato sérico; a restrição dietética de purinas é menos eficaz, mas deve-se evitar o alto consumo de alimentos ricos em purina, ingestão de álcool (em particular cerveja) e cerveja sem álcool. A restrição de carboidratos (especialmente evitar xarope de milho rico em frutose) e a perda ponderal podem baixar o urato sérico particularmente em pacientes com resistência à insulina porque níveis altos de insulina suprimem a excreção de urato. A ingestão de produtos lácteos com baixo teor de gordura deve ser incentivada. Como as crises agudas tendem a se desenvolver durante os primeiros meses da terapia de redução de urato, deve-se iniciar essa terapia em conjunção com colchicina ou AINEs 1 a duas vezes ao dia.
A resolução dos tofos pode levar vários meses, mesmo com a manutenção do urato sérico em níveis baixos. Deve-se medir o urato sérico periodicamente, geralmente mensalmente, ao determinar a dose necessária do fármaco e, então, pelo menos anualmente para confirmar a efetividade da terapia ou mais frequentemente se houver alteração do fármaco ou ganho ponderal. A terapia para baixar o urato não deve ser interrompida se o paciente apresentar uma crise.
O alopurinol, um inibidor de xantina oxidase da síntese de urato, é a terapia de redução de urato mais comumente prescrita e a preferida inicialmente. Os cristais ou cálculos de ácido úrico podem se dissolver durante o tratamento com alopurinol. O tratamento geralmente começa com 50-100 mg por via oral uma vez ao dia e pode ser gradualmente aumentado até 800 mg por via oral uma vez ao dia. A dose pode ser fracionada se a dose única diária causar desconforto gastrointestinal. Alguns médicos recomendam reduzir a dose inicial para os pacientes com insuficiência renal (p. ex., 50 mg por via oral uma vez ao dia se a depuração de creatinina for < 60 mL/min/1,73 m2) para potencialmente diminuir a incidência de reações de hipersensibilidade sistêmica raras, mas graves; contudo, os dados que confirmam a eficácia dessa abordagem são limitados. A dose final de alopurinol deve ser determinada ao atingir a meta do nível de ácido úrico. A dose diária mais comumente utilizada é a de 300 mg, mas essa dose só é eficaz para reduzir os níveis séricos de ácido úrico para < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L) em menos de 40% dos pacientes com gota. A absorção do alopurinol pode ser menor em doses superiores a 300 mg, assim deve-se considerar a administração de doses divididas (p. ex., duas vezes ao dia).
Os efeitos adversos do alopurinol incluem distúrbios gastrointestinais leves e exantema, os quais podem ser precursores de síndrome de Stevens-Johnson, hepatite com risco de morte, vasculite ou leucopenia. Os efeitos adversos são mais comuns em pacientes com disfunção renal. Portadores HLA-B*5801 têm maior risco de síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (a qual inclui reações cutâneas adversas graves) e a prevalência de HLA-B*5801 varia de acordo com a raça (5). Portanto, os especialistas recomendam testar o alelo HLA-B*5801 antes do tratamento em pacientes de ascendência do Sudeste Asiático (p. ex., chineses Han, coreanos, tailandeses) e em pacientes afro-americanos, devendo-se utilizar uma medicação alternativa se esse marcador genético estiver presente (6). O alopurinol é contraindicado em pacientes tomando azatioprina ou mercaptopurina porque pode diminuir o metabolismo desses fármacos e, portanto, potencializar seus efeitos imunossupressores citolíticos. Os níveis das transaminases hepáticas podem aumentar e devem ser dosados periodicamente.
O febuxostat é mais caro (nos Estados Unidos), mas é um inibidor de xantina oxidase da síntese de urato mais potente. Ele é particularmente útil nos pacientes que não toleram o alopurinol, que têm contraindicações ao alopurinol ou para os quais o alopurinol não é suficiente para diminuir os níveis de ácido úrico. Febuxostate parece prevenir as crises agudas tão eficazmente quanto o alopurinol (7). Inicia-se o febuxostate com 20–40 mg por via oral uma vez ao dia e aumenta-se para 80 a 120 mg por via oral uma vez ao dia se o urato não diminuir para < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L). O febuxostate (assim como o alopurinol) é contraindicado para os pacientes que tomam azatioprina ou mercaptopurina porque ele pode diminuir o metabolismo desses fármacos. Em comparação com o alopurinol, febuxostate aumentou o risco de mortalidade em um estudo de pacientes com doença cardiovascular conhecida (8), mas vários estudos adicionais não confirmaram essa observação (9). Os níveis das transaminases podem aumentar e devem ser dosados periodicamente.
Pegloticase é uma forma peguilada de uricase recombinante. A uricase é uma enzima, ausente em seres humanos, que converte o urato em alantoína, que é mais solúvel. A pegloticase é cara e é utilizada principalmente em pacientes com gota nos quais outros tratamentos não foram bem-sucedidos em reduzir os níveis séricos de urato. Pegloticase também pode ser utilizado em pacientes com alta carga de depósitos tofáceos que provavelmente não seriam dissolvidos em um período de tempo razoável por outras terapias de redução de urato. Administra-se por via IV a cada 2 semanas durante muitos meses (normalmente pelo menos 6 a 9 meses) para depletar totalmente o excesso de depósitos de urato; muitas vezes, reduz os níveis séricos para < 1 mg/dL (< 0,1 mmol/L). A pegloticase é contraindicada para os pacientes com deficiência do G6PD porque pode causar hemólise e metemoglobinemia. Infusão de pegloticase pode raramente estar associada a sintomas consistentes com anafilaxia. A eficácia da preparação atualmente disponível é limitada pela alta taxa de desenvolvimento de anticorpos neutralizantes antifármaco. O fato de os níveis de urato não caírem abaixo de 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L) após a infusão de pegloticase indica a provável presença de anticorpos anti-polietilenoglicol (anti-PEG) e maior risco de futuras reações alérgicas; as infusões regulares são então interrompidas. Para evitar que outros medicamentos redutores de urato mascarem a ineficácia da pegloticase, esses outros medicamentos redutores de urato não devem ser utilizados juntamente com a pegloticase. A coadministração de imunossupressores (p. ex., metotrexato) com pegloticase pode prevenir o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes.
A terapia uricosúrica pode ser útil em pacientes com subexcreção de ácido úrico (a maioria dos pacientes com hiperuricemia), que têm função renal normal e que não tiveram cálculos renais. A probenecida é o único fármaco uricosúrico disponível nos Estados Unidos. Pode-se utilizar probenecida em monoterapia se tanto o alopurinol como o febuxostate forem contra-indicados ou não forem tolerados. A probenecida perde eficácia com o comprometimento da função renal e geralmente não tem utilidade com taxa de filtração glomerular < 50 mL/min/1,73 m2. É eficaz quando adicionado a um inibidor da xantina oxidase, mas raramente é necessário. A benzbromarona é um uricosúrico mais potente, disponível fora dos Estados Unidos.
O anti-hipertensivo losartana e o fenofibrato redutor de triglicerídeos têm efeitos uricosúricos e podem ser utilizados para reduzir o ácido úrico nos pacientes que têm outras indicações de tomar esses fármacos. Baixas doses de salicilatos podem reduzir a excreção de ácido úrico e piorar a hiperuricemia, mas apenas superficialmente, e não devem ser evitados se, do contrário, indicados como na prevenção secundária da doença cardiovascular.
Outros tratamentos
É desejável um consumo de líquidos ≥ 3 L por dia para todos os pacientes, especialmente aqueles com cálculos ou cristais de urato crônicos.
A alcalinização da urina (com citrato de potássio, 20 a 40 mEq por via oral 2 vezes ao dia; ou acetazolamida 500 mg por via oral ao deitar) também é ocasionalmente eficaz para os pacientes com urolitíase por ácido úrico persistente, apesar do tratamento hipouricêmico e de uma hidratação adequada. Mas a alcalinização excessiva da urina pode produzir depósitos de cristais de fosfato e de oxalato de cálcio. A litotripsia com ondas de choque extracorporal pode ser necessária para desintegrar os cálculos renais. A litotripsia com ondas de choque extracorporal pode ser necessária para desintegrar os cálculos renais.
Tofos grandes em áreas com pele saudável podem ser removidos com cirurgia; todos os outros devem ser lentamente resolvidos com terapia hipouricêmica agressiva.
Referências sobre tratamento
1. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout [correção publicada em Arthritis Rheumatol. 2021 Mar;73(3):413. doi: 10.1002/art.41688.]. Arthritis Rheumatol. 2020;72(6):879-895. doi:10.1002/art.41247
2. Qaseem A, Harris RP, Forciea MA, et al. Management of Acute and Recurrent Gout: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017;166(1):58-68. doi:10.7326/M16-0570
3. Schlesinger N, Pillinger MH, Simon LS, Lipsky PE. Interleukin-1β inhibitors for the management of acute gout flares: a systematic literature review. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):128. Publicado em 2023 Jul 25. doi:10.1186/s13075-023-03098-4
4. Stamp LK, Frampton C, Morillon MB, et al. Association between serum urate and flares in people with gout and evidence for surrogate status: a secondary analysis of two randomised controlled trials. Lancet Rheumatol 4: e53-e60, 2022. doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00319-2
5. Jutkowitz E, Dubreuil M, Lu N, et al:.The cost-effectiveness of HLA-B*5801 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the United States. Semin Arth Rheum 46:594-600, 2017. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.009
6. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout [correção publicada em Arthritis Care Res (Hoboken). 2020 Aug;72(8):1187. doi: 10.1002/acr.24401.] [correção publicada em Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Mar;73(3):458. doi: 10.1002/acr.24566.]. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(6):744-760. doi:10.1002/acr.24180. Erratum. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(3):458. doi:10.1002/acr.24566
7. O'Dell JR, Brophy MT, Pillinger MH, et al. Comparative effectiveness of allopurinol and febuxostat in gout management. NEJM Evid 1(3):10.1056/evidoa2100028, 2022. doi: 10.1056/evidoa2100028.
8. White WR, Saag KG, Becker MA, et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med. 378:1200-1210, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1710895
9. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, et al. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 396(10264):1745-1757, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32234-0
Prognóstico da gota
Com o diagnóstico precoce da gota, a terapia para diminuir o urato ao longo da vida permite que a maioria dos pacientes alcance o controle dos sintomas e preserve a função articular. Para muitos pacientes com doença avançada, a redução agressiva do nível de urato sérico pode resolver os tofos e melhorar a função articular. A gota costuma ser mais grave nos pacientes cujos sintomas iniciais aparecem antes dos 30 anos de idade e cujo nível sérico regular de ácido úrico é > 9 mg/dL (> 0,5 mmol/L). Entretanto, a elevada prevalência da síndrome metabólica e da doença cardiovascular está associada a maior mortalidade em pacientes com gota (1).
Alguns pacientes não melhoram suficientemente com o tratamento. As razões usuais são instrução inadequada fornecida aos pacientes, falta de adesão ao tratamento, alcoolismo e, principalmente, tratamento clínico inadequado da hiperuricemia pelos médicos.
Referência sobre prognóstico
1. Schlesinger N, Elsaid MI, Rustgi VK. The relationship between metabolic syndrome severity and the risk of mortality in gout patients: a population-based study. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(3):631-633. doi:10.55563/clinexprheumatol/2rn9fv
Hiperuricemia assintomática
A hiperuricemia assintomática é a elevação do urato sérico em > 7 mg/dL (> 0,4 mmol/L) na ausência da gota clínica.
Em geral, não é necessário o tratamento da hiperuricemia assintomática. A maioria dos pacientes com hiperuricemia assintomática e níveis séricos de urato de até 10 mg/dL (0,6 mmol/L) não desenvolve crises de gota ao longo de 10 anos. Contudo, pacientes com excreção excessiva de urato e cálculos renais de ácido úrico recorrentes podem receber alopurinol.
Dados observacionais sugeriram que a hiperuricemia pode contribuir para a evolução da doença renal crônica, doença cardiovascular e, em adolescentes, hipertensão primária. Evidências de alta qualidade não demonstraram consistentemente que a redução do nível sérico de urato reduza a progressão da doença renal (1).
Referência
1. Sampson AL, Singer RF, Walters GD. Uric acid lowering therapies for preventing or delaying the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;10(10):CD009460. Publicado em 2017 Out 30. doi:10.1002/14651858.CD009460.pub2
Pontos-chave
Embora maior ingestão e maior produção de purina possam contribuir para a hiperuricemia, a causa mais comum da gota é menor excreção de urato secundária a doenças renais ou variabilidade genética na eficácia do transportador de ácido úrico.
Suspeitar de gota em pacientes com artrite mono ou oligoarticular aguda súbita inexplicável, particularmente se o hálux ou médio-pé for afetado ou se houver história de episódios de artrite aguda súbitos inexplicáveis com remissão espontânea em 7 a 10 dias.
Confirmar o diagnóstico ao encontrar cristais de urato negativamente birrefringentes e em forma de agulha no líquido articular; ou por TC de dupla energia ou ultrassonografia. A documentação da hiperuricemia é insuficiente para confirmar o diagnóstico de artrite gotosa.
Tratar as crises de gota com colchicina oral, um AINE, um glicocorticoide, uma combinação de colchicina com um AINE ou um glicocorticoide, ou um inibidor da interleucina 1 (IL-1).
A diminuição dos níveis de urato cura a gota e reduz o risco de crises futuras, geralmente por meio da prescrição de alopurinol ou febuxostat isoladamente ou em combinação com um medicamento uricosúrico, com meta de urato sérico < 6 mg/dL.
Em geral, não é necessário o tratamento da hiperuricemia assintomática.
